月，巴拉圭战争正式爆发，

巴拉圭的敌人是以巴西为主力的巴西、阿根廷、乌拉圭三国同盟，面对经济实力、和人口数量都远超巴拉圭的敌人，弗朗西斯柯·洛佩斯决定采用先发制人的策略，主动向巴西发动进攻，妄图速战速决把巴西三国逼到谈判桌前。

战争正式爆发后，小洛佩斯首先向北进击，杀入巴西的马托格罗索(matogrosso)省，这个省的面积比英、法、德三国的面积还要大，但是人口只有9万，防御虚弱。洛佩斯的大军如入无人之境。由于地势险要，巴西援军花了两年的时间才得以接近这一地区。

，在初期的战争中，洛佩斯利用以快打慢的战术打了巴西人一个措手不及，可是这时他却犯下了一个严重的错误，1865年5月，洛佩斯把不多的部队分成两个部分，他亲自率部杀入科连特斯，另一部分人由伊斯提加力比上校率领，沿着乌拉圭河杀入了巴西人的居住区。

洛佩斯原来估计这两路进攻的都是两个国家有争议的领土，巴拉圭军队可以利用当地人的分裂主义情绪，对抗巴西和阿根廷中央政府。但是，伊斯提加力比上校这一路出师不利，当地人对巴拉圭军队的反抗此起彼伏，使得巴拉圭军队在6月的一场大战中失利，战争以伊斯提加力比上校被迫投降告终。

伊斯提加力比上校惨败之后，战争进入第二阶段。洛佩斯不得不将战争由进攻转为防御。

10月，洛佩斯开始从科连特斯撤退。1866年三国同盟的军队开始沿着巴拉那河进犯巴拉圭，这次，三国同盟动用了16艘当时最先进的钢铁炮舰，加上70多艘木质战舰对付巴拉圭的木质军舰。在巴拉那河和乌拉圭河汇合处的一片湖泊里，这场美洲最大的海军会战以巴拉圭方面几乎全军复没告结束。

海军会战之后，洛佩斯率部退到河畔的虎美塔(humaita)要塞，凭借地势抵抗联军的进攻。

1866年5月洛佩斯在图龙蒂(tuyuti)发起了一连串的反击，以2.4万人的巴拉圭部队，攻击3.2万人的联军，在巴拉那河畔，双方的阵亡至少都达到了18000人以上。成为南美大陆上最惨烈的战争。

虎美塔要塞攻防战失利，小洛佩斯失去手中唯一一支机动部队，不得已之下把剩余部队转入要塞中死守，

虎美塔要塞是巴拉圭首都亚松森的东大门，扼守巴拉那河航运中心，历来是巴拉圭部队的防御重点，从巴拉圭独立以来，历经老洛佩斯、小洛佩斯等两代独裁者修整加固，使得虎美塔要塞成为南美大陆最难攻取的要塞之一，而且加入洛佩斯剩余部队防守，整个要塞防守部队达到两万五千人，紧密、坚固的要塞体系和要塞内充足的兵力让联军方面吃足了苦头。